Polikistik Over ve Saç Dökülmesi Tedavisi

Kadınlarda görülen saç dökülmesine en çok erkeklik hormonları (testosteron, dihidrotestosteron) neden olmaktadır(1,2,3,4,10). Erkeklik hormonları (androgen) saçlı deri dışındaki bölgelerde kılların büyümesine neden olurken, tam tersine saçlı deride ise kılların dökülmesine neden olmaktadır(4,5,10). Erkeklik hormonlarına bağlı saç dökülmesi (alopecia) olan kadınların büyük kısmında polikistik over sendromu vardır(6,7,8,9,14,19). Bu kadınların ailelerinin diğer üyelerinde de erkeklik hormonlarına bağlı saç dökülmesi daha fazla görülmektedir(13,16). Erkeklik hormonlarının neden olduğu saç dökülmesi (Female Pattern Hair Loss) ergenlik döneminden itibaren görülmeye başlar, 35-40 yaşlarında daha sık görülür ve menopoz sonrası dönemde de görülme sıklığı artarak devam eder(11,12,13).

Kadınlarda erkeklik hormonlarına bağlı saç dökülmesi çoğunlukla saçlı derinin orta, taç kısmında görülür. Erkeklerde görülen saç dökülmesinden farklı olarak tepe bölgesi (vertex) ve alnın üst kısmında bulunan saç çizgisinde genellikle dökülme olmaz. Orta alanda başlayan saç dökülmesi ön tarafa (frontal) doğru ilerledikçe yandaki resimde görüldüğü gibi saçların döküldüğü bölgede çam ağacı görüntüsü ortaya çıkar(4,12,13,15). Erkeklik hormonlarına bağlı saç dökülmesi çoğunlukla yavaş bir başlangıç ve yavaş bir ilerleme gösterir. Saçlar kırılmaz sadece kıl köklerinden dökülür. Saç dökülmesinin olduğu bölgede bulunan saçların bir kısmında incelme, yavaş büyüme, küçülme ve renginde soluklaşma 〈Miniaturization〉 görülür(11,12,13). Erkeklik hormonlarına bağlı saç dökülmesi olan kadınların bir kısmında saç dökülmesi ile birlikte tüylenme artışı, sivilce ve adet düzensizliği de vardır(6,21). Fakat, bu kadınların bir kısmında saç dökülmesi tek başına görülmektedir(6,21).

Erkeklik hormonlarına bağlı saç dökülmesi görülen kadınların sadece bir kısmında erkeklik hormonları (testosteron, dihidrotestosteron) ve erkeklik hormonlarına dönüşen hammaddeler (DHEAS, androstenedione) kan dolaşımında fazla miktarlarda (hiperandrogenemia) bulunmaktadır (6,17,18,19,20). Erkeklik hormonlarının (testosteron, dihidrotestosteron) büyük bir kısmı böbrek üstü bezinde (Adrenal Gland) üretilen DHEA ve Androstenedione hormonlarını hammadde olarak kullanarak kıl kökleri ve yağ bezlerinin bulunduğu deri gibi aynı zamanda erkeklik hormonlarının (testosteron, dihidrotestosteron) hedefi olan organlarda üretilirken ancak küçük bir kısmı yumurtalık ve böbrek üstü bezinde üretilmektedir (Intracrinology)22,23,24,25).

Kan dolaşımında bulunan testosteron miktarı sadece yumurtalık ve böbrek üstü bezinden doğrudan salınan miktarı göstermektedir. Kadınlarda testosteron hormonunun büyük kısmının üretildiği deri, yağ dokusu, meme gibi organlardan ancak küçük bir miktar (%10) testosteron kan dolaşımına girmektedir(26). Kan dolaşımına girmeyen testosteron hormonunun büyük çoğunluğu 5- α reduktaz (reductase) enzimi tarafından testosteron hormonundan 10 kat daha güçlü bir etkiye sahip olan dihidrotestosteron (dhydrotestosterone) hormonuna dönüşmektedir (22,27,28,29,30).

Dihidrotestosteron hormonunun etkili olabilmesi için ilk olarak erkeklik hormonu alıcısına (androgen receptor) tutunması gerekmektedir(31,32). Erkeklik hormonu alıcıları saçlı deride en çok yağ bezlerinde (sebaceous glands), kıl köklerinde (dermal papilla) ve ter bezlerinde bulunmaktadır(33,34,35). Saçlı deride saç dökülmesi eğilimi olan bölgelerde fazla miktarda erkeklik hormonu alıcısı (androgen receptor) vardır(66). Dihidrotestosteron hormonu bu bölgelerde daha fazla etkili olduğu için saç dökülmesine neden olmaktadır.

5- α reduktaz (reductase) enziminin 2 formu (isozyme) vardır(36,37). Saçlı deride en fazla 5- α reduktaz (reductase) tip 1 enzimi bulunmaktadır(29,36,37). Saç dökülmesine neden olan dihidrotestosteron hormonunu üreten 5- α reduktaz (reductase) enzimi saçlı deride saç dökülmesi eğilimi olan yerlerde çok daha fazla miktarda bulunmaktadır(38,39,40). Bu nedenle saç dökülmesi eğilimi olan bölgelerde dihidrotestosteron daha fazla miktarda üretilmektedir(38,39,40). Polikistik over sendromu olan kadınların bir kısmında  5- α reduktaz (reductase) tip 1 enziminin üretimini sağlayan SRD5A1 geninin belirli bölgelerinde genetik farklılıklar (variant) vardır. Bu genetik değişiklikler 5- α reduktaz (reductase) tip 1 enziminin etkinliğini (activity) arttırarak saç dökülmesine neden olmaktadır(41,42,43).

Dihidrotestosteron hormonunun da testosteron hormonu gibi büyük çoğunluğu (%90) kan dolaşımına girmemektedir. Kan dolaşımına girmeyen dihidrotestosteron hormonu üretildiği saçlı deride bulunan kıl köklerinde saç dökülmesine neden olmaktadır (28,44). Saçlı deride üretilen dihidrotestosteron (DHT) hormonunun büyük çoğunluğu deri hücresini korumak amacıyla UGT- enzimi ile herhangi bir hormon etkisi olmayan ürünler (metabolit) olan 3 α- androstanediol glucuronide (3α diol G) ve androsterone Glucuronide (ADT-G) dönüşerek deri hücresinden kan dolaşımına girmektedir(44,45,46,47). Kan dolaşımına katılan 3 α- androstanediol glucuronide (3α diol G) ve androsterone Glucuronide (ADT-G) idrar yolu ile vücuttan atılmaktadır(44,45,46,47).

∗Saç dökülmesi şikayeti olmasına rağmen polikistik over sendromu olan kadınların bir kısmında kan dolaşımında erkeklik hormonları (testosteron ve dihidrotestosteron) normal seviyelerde bulunmaktadır. Aynı zamanda kan dolaşımında bulunan erkeklik hormonlarının miktarları saç dökülmesinin şiddetiyle paralel olarak da değişmemektedir. Bunun bir nedeni erkeklik hormonlarının büyük bir kısmının kan dolaşımına girmeden saçlı deri hücrelerinde üretilmesidir. Diğer bir nedeni de bu kadınların bir kısmında dihidrotestosteron hormonunu üreten 5- α reduktaz (reductase) enziminin etkinliğinin (activity) doğuştan (genetik) artmış olmasıdır. Polikistik over sendromu’nda erkeklik hormonlarının miktarındaki artışı ve saç dökülmesini değerlendirirken yukarıda anlattığım buz dağının görünmeyen kısmının da olabileceğini unutmamalıyız. 

Tedavi;

Uzun etkili ve kalıcı bir tedavi etkinliğinin olmamasına ve bacak damarlarının pıhtı ile tıkanması (derin ven trombozu) ve ordan kopan pıhtı parçasının da akciğer damarlarını tıkaması (pulmoner emboli) ve meme kanseri  ihtimalini arttırması gibi bir kısmı hayati tehlikeye sahip olan bir çok yan etkiye sahip olmasına rağmen doğum kontrol hapları saç dökülmesi tedavisinde halen yaygın olarak kullanılmaktadır(48,49,50,51,52,53,54,55).

∗Polikistik over sendromu’nda saç dökülmesi tedavisinde doğum kontrol hapı kullanılması doğru değildir.

Tedavi Yöntemleri;

Polikistik over sendromu’nda sivilce tedavisinde en güçlü erkeklik hormonu olan dihidrotestosteron hormonuna dönüşen erkeklik hormonlarının (testosteron, androstenedione, DHEAS) etkinliğinin ve miktarının azaltılması, dihidrotestosteron hormonuna dönüşümün azaltılması ve Sex Hormon Binding Globulin miktarının arttırılması sonucunda kan dolaşımında serbest bulunan erkeklik hormonlarının etkin formlarının (serbest testosteron) miktarının azaltılması tedavinin temel amacıdır.

1-İnsülin direnci olan kadınlarda insülin duyarlılığının ilaç tedavisi ile arttırılmasına bağlı olarak kan dolaşımında bulunan insülin miktarının azalması yumurtalıkta fazla miktarda üretilen erkeklik hormonlarını (androstenedione, testosteron) azaltmaktadır(56,57). İnsülin direncinin azalması aynı zamanda karaciğerde üretilen SHBG miktarını arttırmakta ve erkeklik hormonlarının serbest dolaşan etkin formlarının (serbest testosteron ) miktarının azalmasına neden olmaktadır(56,57).

2-Kan dolaşımında bulunan erkeklik hormonlarının bir kısmı ve saçlı deride üretilen erkeklik hormonları saçlı deride kıl köklerinde bulunan alıcılara (androgen receptor) tutunarak saç dökülmesine neden olmaktadır. Erkeklik hormonlarının kıl köklerindeki alıcılara tutunmasının engellenmesi (androgen receptor antagonist) diğer bir tedavi seçeneğidir(58,59,60,61). Bu amaçla kullanılan ilaçların (androgen receptor antagonist) doğum kontrol hapları gibi hayati tehlikeye sahip yan etkileri ( bacak damarlarının pıhtı ile tıkanması ve ordan kopan pıhtı parçasının da akciğer damarlarını tıkaması ve meme kanseri) yoktur(62,63,64).

3-Alıcılara (receptor) tutunarak deri hücresine giren testosteron ile saçlı deri hücresinde üretilen testosteron hormonunun büyük çoğunluğu 5- α reduktaz (reductase) enzimi tarafından kıl köklerinde saç dökülmesine neden olan dihidrotestosteron (dhydrotestosterone) hormonuna dönüşmektedir(27,28,29,38). 5- α reduktaz (reductase) enziminin bu etkisinin engellenmesi ( 5- α  reductase inhibitor) de bir tedavi seçeneğidir(27,28,29,38). Bu amaçla kullanılan ilaçların ( 5- α reductase inhibitor) doğum kontrol hapları gibi hayati tehlikeye sahip yan etkileri ( bacak damarlarının pıhtı ile tıkanması ve ordan kopan pıhtı parçasının da akciğer damarlarını tıkaması ve meme kanseri) yoktur(65).

4-Saç ekimi (implantation) ve saç nakli (transplantasyon) tedavisinde erkeklik hormonlarına duyarlı olmayan dökülme olmamış bölgelerden (donor) kıl kökleri (folikül) çıkartılarak dökülme olan bölgelere (recipient) yerleştirilir(13,67). Bu nedenle kılların alınacağı dökülme olmamış bölgelerde yeterince kıl olması gerekmektedir(13,67,68). Erkeklik hormonlarının etki etmediği bölgelerden alınan kıl kökleri yerleştirildikleri bölgede de bu özelliklerini sürdürmektedir(13). Bu nedenle nakil sonrasında kıl köklerinin yerleştirildiği bölgelerde erkeklik hormonlarına bağlı dökülme olmamaktadır. Kadınlarda çoğunlukla alın bölgesinde saç çizgisi ve tepe bölgesinde açılma olmadığı için daha çok incelme olan orta alan ve orta alandan öne doğru çam ağacı görüntüsü şeklinde dökülme ve incelme olan bölgelere nakil yapılmaktadır(13,67,68).

Yaygın saç dökülmesi olan kadınlarda kılların alınacağı bölgelerde yeterince kıl olmadığı için suni kıl (biofibre) kullanılarak nakil yapılabilmektedir(69). Erkeklik hormonlarına bağlı saç dökülmesinde nakil için kılların alındığı bölgede (donor) de nakil sonrasında nakil yapılan bölgede (recipient) olduğu gibi saç dökülmesi ihtimali vardır(13,67,68).

∗Saç ekimi (implantation) ve saç nakli (transplantasyon) tedavisi saç dökülmesine neden olan erkeklik hormonları (testosteron, dihidrotestosteron) ve onların hammaddelerinde (DHEA, androstenedion) görülen artışın (hiperandrogenism) ve onların saçlı deri üzerindeki etkilerinin tedavisi ile birlikte uygulandığı zaman faydalı olmaktadır.

5-Polikistik over ameliyatı miktarı ve etkinliği artmış olan erkeklik hormonlarının (testosteron, dihidrotestosteron) etkinliğinin ve miktarının azaltılması ve insülin duyarlılığının artması sonucunda SHBG miktarını arttırarak etki gösteren bir tedavi seçeneğidir(70,71,72).

6-Düzenli olarak yapılan spor (yürüyüş ve yüzme gibi) kilodan bağımsız olarak yani kişi fazla kilolu olsa dahi vücutta bulunan yağ dokusunun yerini kas dokusunun almasını sağlar. Yağ dokusunun azalması hem erkeklik hormonlarının üretimini azaltarak, hem de SHBG miktarını arttırarak etki gösteren yardımcı bir tedavi seçeneğidir.

7-Fazla miktarda tüketilen karbonhidratlar proteinlerden farklı olarak yumurtalık ve böbrek üstü bezi gibi erkeklik hormonlarının üretildiği bölgelerden biri olan yağ dokusu olarak depolanmaktadır. Bu nedenlerle karbonhidrat miktarı düşük, buna karşılık protein miktarı fazla olan besinleri tüketilmesi hem erkeklik hormonlarının üretimini düşürerek, hem de SHBG miktarını arttırarak etki gösteren yardımcı bir tedavi seçeneğidir.

∗Yukarıda anlattığım tedavi seçeneklerinden hangisinin uygulanacağı kişiden kişiye göre değişmektedir. Çoğunlukla birden fazla tedavi seçeneği birlikte uygulanmaktadır.

Kaynaklar

1-Classification of the types of androgenetic alopecia (common baldness) occurring in the female sex. Ludwig E. Br J Dermatol. 1977 Sep;97(3):247-54.

2-Androgens and the hair follicle. Cultured human dermal papilla cells as a model system. Randall VA, Thornton MJ, Hamada K, Redfern CP, Nutbrown M, Ebling FJ, Messenger AG. Ann N Y Acad Sci. 1991 Dec 26;642:355-75.

3-Balding hair follicle dermal papilla cells contain higher levels of androgen receptors than those from non-balding scalp. Hibberts NA, Howell AE, Randall VA. J Endocrinol. 1998 Jan;156(1):59-65.

4-Role of hormones in pilosebaceous unit development. Deplewski D, Rosenfield RL. Endocr Rev. 2000 Aug;21(4):363-92.

5-Hair follicle stem cell differentiation is inhibited through cross-talk between Wnt/β-catenin and androgen signalling in dermal papilla cells from patients with androgenetic alopecia. Leiros GJ, Attorresi AI, Balañá ME. Br J Dermatol.2012 May;166(5):1035-42.

6-The prevalence of hyperandrogenism in 109 consecutive female patients with diffuse alopecia. Futterweit W, Dunaif A, Yeh HC, Kingsley P. J Am Acad Dermatol. 1988 Nov;19(5 Pt 1):831-6.

7-Role of androgens in female-pattern androgenetic alopecia, either alone or associated with other symptoms of hyperandrogenism. Vexiau P, Chaspoux C, Boudou P, Fiet J, Abramovici Y, Rueda MJ, Hardy N, Reygagne P. Arch Dermatol Res. 2000 Dec;292(12):598-604.

8-Prevalence of polycystic ovaries in women with androgenic alopecia. Cela E, Robertson C, Rush K, Kousta E, White DM, Wilson H, Lyons G, Kingsley P, McCarthy MI, Franks S. Eur J Endocrinol. 2003 Nov;149(5):439-42.

9-Prevalence of androgenic alopecia in patients with polycystic ovary syndrome and characterization of associated clinical and biochemical features. Quinn M, Shinkai K, Pasch L, Kuzmich L, Cedars M, Huddleston H. Fertil Steril. 2014 Apr;101(4):1129-34.

10-Androgen action on human skin — from basic research to clinical significance. Zouboulis CC, Degitz K. Exp Dermatol. 2004;13 Suppl 4:5-10.

11-Hair density, hair diameter and the prevalence of female pattern hair loss. Birch MP, Messenger JF, Messenger AG. Br J Dermatol. 2001 Feb;144(2):297-304.

12-Clinical practice. Hair loss in women. Shapiro J. N Engl J Med. 2007 Oct 18;357(16):1620-30.

13-Understanding and management of female pattern alopecia. Leavitt M. Facial Plast Surg. 2008 Nov;24(4):414-27.

14-Dermatology of androgen-related disorders. Essah PA, Wickham EP 3rd, Nunley JR, Nestler JE. Clin Dermatol. 2006 Jul-Aug;24(4):289-98.

15-The midline part: an important physical clue to the clinical diagnosis of androgenetic alopecia in women. Olsen EA. J Am Acad Dermatol. 1999 Jan;40(1):106-9.

16-Androgenetic alopecia in women. Price VH. J Investig Dermatol Symp Proc. 2003 Jun;8(1):24-7.

17-Low sex-hormone binding globulin levels in young women with diffuse hair loss. Miller JA, Darley CR, Karkavitsas K, Kirby JD, Munro DD. Br J Dermatol. 1982 Mar;106(3):331-6.

18-Female androgenic alopecia. The 3 alpha,17 beta-androstanediol glucuronide/sex hormone binding globulin ratio as a possible marker for female pattern baldness. De Villez RL, Dunn J. Arch Dermatol. 1986 Sep;122(9):1011-5.

19-Cutaneous manifestations of the subtypes of polycystic ovary syndrome in Korean patients. Hong JS, Kwon HH, Park SY, Jung JY, Yoon JY, Min S, Choi YM, Suh DH. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jan;29(1):42-7.

20-Hormone studies in females with androgenic hairloss. Schmidt JB, Lindmaier A, Trenz A, Schurz B, Spona J. Gynecol Obstet Invest. 1991;31(4):235-9.

21-Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J, Stephens KC, Taylor K, Boots LR. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Feb;89(2):453-62.

22-Intracrinology. Labrie F. Mol Cell Endocrinol. 1991 Jul;78(3):C113-8.

23-Endocrine and intracrine sources of androgens in women: inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone. Labrie F, Luu-The V, Labrie C, Bélanger A, Simard J, Lin SX, Pelletier G. Endocr Rev. 2003 Apr;24(2):152-82.

24-Immunohistochemical distribution of aromatase and 3B-hydroxysteroid dehydrogenase in human hair follicle and sebaceous gland. Sawaya ME, Penneys NS. J Cutan Pathol. 1992 Aug;19(4):309-14.

25-Oxidative activity of the type 2 isozyme of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase (17beta-HSD) predominates in human sebaceous glands. Thiboutot D, Martin P, Volikos L, Gilliland K. J Invest Dermatol. 1998 Sep;111(3):390-5.

26-DHEA and its transformation into androgens and estrogens in peripheral target tissues: intracrinology. Labrie F, Luu-The V, Labrie C, Simard J. Front Neuroendocrinol. 2001 Jul;22(3):185-212.

27-Sexual hormones in human skin. Zouboulis CC, Chen WC, Thornton MJ, Qin K, Rosenfield R. Horm Metab Res. 2007 Feb;39(2):85-95.

28-Dihydrotestosterone is a peripheral paracrine hormone. Horton R. J Androl. 1992 Jan-Feb;13(1):23-7.

29-Tissue distribution and ontogeny of steroid 5 alpha-reductase isozyme expression. Thigpen AE, Silver RI, Guileyardo JM, Casey ML, McConnell JD, Russell DW. J Clin Invest. 1993 Aug;92(2):903-10.

30-Relative binding affinity of anabolic-androgenic steroids: comparison of the binding to the androgen receptors in skeletal muscle and in prostate, as well as to sex hormone-binding globulin. Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA. Endocrinology. 1984 Jun;114(6):2100-6.

31-Control of human sebocyte proliferation in vitro by testosterone and 5-alpha-dihydrotestosterone is dependent on the localization of the sebaceous glands. Akamatsu H, Zouboulis CC, Orfanos CE. J Invest Dermatol. 1992 Oct;99(4):509-11.

32-Spironolactone directly inhibits proliferation of cultured human facial sebocytes and acts antagonistically to testosterone and 5 alpha-dihydrotestosterone in vitro. Akamatsu H, Zouboulis CC, Orfanos CE. J Invest Dermatol. 1993 May;100(5):660-2.

33-Localization of androgen receptors in human skin by immunohistochemistry: implications for the hormonal regulation of hair growth, sebaceous glands and sweat glands. Choudhry R, Hodgins MB, Van der Kwast TH, Brinkmann AO, Boersma WJ. J Endocrinol. 1992 Jun;133(3):467-75.

34-Location of androgen receptor in human skin. Bläuer M, Vaalasti A, Pauli SL, Ylikomi T, Joensuu T, Tuohimaa P. J Invest Dermatol. 1991 Aug;97(2):264-8.

35-Immunocytochemical localization of androgen receptors in human skin using monoclonal antibodies against the androgen receptor. Liang T, Hoyer S, Yu R, Soltani K, Lorincz AL, Hiipakka RA, Liao S. J Invest Dermatol. 1993 May;100(5):663-6.

36-Characterization, expression, and immunohistochemical localization of 5 alpha-reductase in human skin. Luu-The V, Sugimoto Y, Puy L, Labrie Y, Lopez Solache I, Singh M, Labrie F. J Invest Dermatol. 1994 Feb;102(2):221-6.

37-Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes. Russel DW, Wilson JD. Annu Rev Biochem. 1994;63:25-61.

38-Activity of the type 1 5 alpha-reductase exhibits regional differences in isolated sebaceous glands and whole skin. Thiboutot D, Harris G, Iles V, Cimis G, Gilliland K, Hagari S. J Invest Dermatol. 1995 Aug;105(2):209-14.

39-Different levels of 5alpha-reductase type I and II, aromatase, and androgen receptor in hair follicles of women and men with androgenetic alopecia. Sawaya ME, Price VH. J Invest Dermatol. 1997 Sep;109(3):296-300.

40-5α-Reductase isozymes and aromatase mRNA levels in plucked hair from young women with female pattern hair loss. Sánchez P, Serrano-Falcón C, Torres JM, Serrano S, Ortega E. Arch Dermatol Res. 2018 Jan;310(1):77-83.

41-Androgenic correlates of genetic variation in the gene encoding 5alpha-reductase type 1. Ellis JA, Panagiotopoulos S, Akdeniz A, Jerums G, Harrap SB. J Hum Genet. 2005;50(10):534-7.

42-Variants in the 5alpha-reductase type 1 and type 2 genes are associated with polycystic ovary syndrome and the severity of hirsutism in affected women. Goodarzi MO, Shah NA, Antoine HJ, Pall M, Guo X, Azziz R. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Oct;91(10):4085-91.

43-Association of genetic variants in the two isoforms of 5α-reductase, SRD5A1 and SRD5A2, in lean patients with polycystic ovary syndrome. Graupp M, Wehr E, Schweighofer N, Pieber TR, Obermayer-Pietsch B. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011  Aug;157(2):175-9.

44-Origin of plasma androstanediol glucuronide in men. Moghissi E, Ablan F, Horton R. J Clin Endocrinol Metab. 1984 Sep;59(3):417-21.

45-Androgen glucuronides, instead of testosterone, as the new markers of androgenic activity in women. Labrie F, Bélanger A, Bélanger P, Bérubé R, Martel C, Cusan L, Gomez J, Candas B, Castiel I, Chaussade V, Deloche C, Leclaire J. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006 Jun;99(4-5):182-8.

46-Inactivation of androgens by UDP-glucuronosyltransferase enzymes in humans. Bélanger A, Pelletier G, Labrie F, Barbier O, Chouinard S. Trends Endocrinol Metab. 2003 Dec;14(10):473-9.

47-Inactivation by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: the end of androgen signaling. Chouinard S, Yueh MF, Tukey RH, Giton F, Fiet J, Pelletier G, Barbier O, Bélanger A. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Apr;109(3-5):247-53.

48-Risk of venous thromboembolism in women with polycystic ovary syndrome: a population-based matched cohort analysis. Bird ST, Hartzema AG, Brophy JM, Etminan M, Delaney JA. CMAJ. 2013 Feb 5;185(2):E115-20.

49-Combined hormonal contraception and the risk of venous thromboembolism: a guideline. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2017 Jan;107(1):43-51.

50-Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis:systematic review and network meta-analysis. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Stijnen T, Dekkers OM. BMJ.  2013 Sep 12;347:f5298.

51-Pills-related severe adverse events: A case report in Taiwan. Chen CH, Chin HY et al. Taiwan J Obstet Gynecol . 2016 Aug;55(4):588-90.

52-Oral contraceptives and breast cancer risk among younger women. Brinton LA, Daling JR, Liff JM et al. J Nath Cancer Inst. 1995 Jun 7;87(11):827-35.

53-Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer. Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC, Iversen L, Fielding S, Lidegaard Ø. N Engl J Med. 2017 Dec 7;377(23):2228-2239.

54-Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer.Lancet. 1996 Jun 22;347(9017):1713-27.

55-Breast cancer among young U.S. women in relation to oral contraceptive use. White E, Malone KE, Weiss NS, Daling JR. J Natl Cancer Inst. 1994 Apr 6;86(7):505-14.

56-Clinical review: Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. Cosma M, Swiglo BA, Flynn DN, Kurtz DM, Labella ML, Mullan RJ, Elamin MB, Erwin PJ, Montori VM. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr;93(4):1135-42.

57- Treatment Options for Hirsutism: A Systematic Review and Network Meta- Analysis . Barrionuevo P, Nabhan M, Altayar O, Wang Z, Erwin PJ, Asi N, Martin KA, Murad MH. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Apr 1;103(4):1258-1264.

58-The endocrine effects of spironolactone used as an antiandrogen. Young RL, Goldzieher JW, Elkind-Hirsch K. Fertil Steril. 1987 Aug;48(2):223-8.

59-Oral Spironolactone for Acne Vulgaris in Adult Females: A Hybrid Systematic Review. Layton AM, Eady EA, Whitehouse H, Del Rosso JQ, Fedorowicz Z, van Zuuren EJ. Am J Clin Dermatol. 2017 Apr;18(2):169-191.

60-Guidelines of care for the management of acne vulgaris.  Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, Bowe WP, Graber EM, Harper JC, Kang S,Keri JE, Leyden JJ, Reynolds RV, Silverberg NB, Stein Gold LF, Tollefson MM, Weiss JS, Dolan NC, Sagan AA,Stern M, Boyer KM, Bhushan R. J Am Acad Dermatol. 2016 May;74(5):945-73.e33.

61-Practical management of acne for clinicians: An international consensus from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. Thiboutot DM, Dréno B, Abanmi A, Alexis AF, Araviiskaia E, Barona Cabal MI, Bettoli V, Casintahan F, Chow S, da Costa A, El Ouazzani T, Goh CL, Gollnick HPM, Gomez M, Hayashi N, Herane MI, Honeyman J, Kang S, Kemeny L,Kubba R, Lambert J, Layton AM, Leyden JJ, López-Estebaranz JL, Noppakun N, Ochsendorf F, Oprica C, Orozco B, Perez M, Piquero-Martin J, See JA, Suh DH, Tan J, Lozada VT, Troielli P, Xiang LF. J Am Acad Dermatol. 2018  Feb;78(2 Suppl 1):S1-S23.e1.

62-Spironolactone and risk of incident breast cancer in women older than 55 years: retrospective, matched cohort study. Mackenzie IS, Macdonald TM, Thompson A, Morant S, Wei L. BMJ. 2012 Jul 13;345:e4447.

63-Spironolactone use and risk of incident cancers: a retrospective, matched cohort study. Mackenzie IS, Morant SV, Wei L, Thompson AM, MacDonald TM. Br J Clin Pharmacol. 2017 Mar;83(3):653-663.

64-Spironolactone use and the risk of breast and gynecologic cancers. Biggar RJ, Andersen EW, Wohlfahrt J, Melbye M. Cancer Epidemiol. 2013 Dec;37(6):870-5.

65-Adverse Effects and Safety of 5-alpha Reductase Inhibitors (Finasteride, Dutasteride): A Systematic Review. Hirshburg JM, Kelsey PA, Therrien CA, Gavino AC, Reichenberg JS. J Clin Aesthet Dermatol. 2016 Jul;9(7):56-62.

66-Balding hair follicle dermal papilla cells contain higher levels of androgen receptors than those from non-balding scalp. hibberts NA, Howell AE, Randall VA. J Endocrinol. 1998Jan;156(1):59-65.

67-Evidence-based (S3) guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men – short version. Kanti V, Messenger A, Dobos G, Reygagne P, Finner A, Blumeyer A, Trakatelli M, Tosti A, Del Marmol V, Piraccini BM,Nast A, Blume-Peytavi U. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018  Jan;32(1):11-22.

68-A review of medical and surgical treatment options for androgenetic alopecia. Rousso DE, Kim SW. JAMA Facial Plast Surg. 2014 Nov-Dec;16(6):444-50.

69-Biofibre® artificial hair implant: Retrospective study on 1,518 patients with alopecia and present role in hair surgery. Satolli F, Rovesti M, Bogdan Moran AB, Griselli G, Agarwal M, Amr Abdel-Hakim Rateb S, Gianfaldoni S, Lozev I, Pidakev I,Feliciani C¹, Tchernev G. Dermatol Ther. 2019 Jul;32(4):e12985.

70-Long term follow-up of  patients with polycystic ovarian syndrome after laparoscopic ovarian drilling: clinical outcome. Amer SA, Gopalan V, Li TC, Ledger WL, Cooke ID. Hum Reprod. 2002 Aug;17(8):2035-42.

71-Effects of laparoscopic ovarian drilling on adrenal steroids in polycystic ovary syndrome patients with and without hyperinsulinemia. Saleh A, Morris D, Tan SL, Tulandi T. Fertil Steril. 2001 Mar;75(3):501-4.

72-Success of laparoscopic ovarian wedge resection is related to obesity, lipid profile, and insulin levels. Duleba AJ, Banaszewska B, Spaczynski RZ, Pawelczyk L. Fertil Steril. 2003 Apr;79(4):1008-14.